All rights reserved Analiza genskih varijanti u hroničnoj opstruktivnoj bolesti pluća kod čoveka: doktorska teza info:eu-repo/semantics/doctoralThesis Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) je složeno oboljenje u čiju etiologiju je uključen veliki broj genetičkih i sredinskih faktora, kao i njihovih interakcija. Pušenje predstavlja najznačajniji sredinski faktor rizika za HOBP. Smatra se da glavnu ulogu u patogenezi HOBP imaju geni uključeni u: metabolizam ksenobiotika, remodelovanje međućelijskog matriksa, inflamaciju i mukocilijarni klirens. Usled složene genetske osnove, multiplih interakcija faktora rizika, kao i populacione heterogenosti dosadašnji rezultati asocijativnih studija HOBP su nekonzistentni, a molekulami mehanizmi koji leže u osnovi HOBP nisu dovoljno rasvetljeni i predstavljaju izazov u istraživanju. U ovoj studiji analizirane su odabrane funkcionalne varijante gena kandidata za patogenezu HOBP: CYPs (eng. Cytochromes), GSTs (glutation-S-transferaze), тЕРНХ (eng. Microsomal Epoxide Hydrolase), MMPs (eng. Matrix Metalloproteinases), aiAT (ai antitripsin), TNFa (eng. Tumor Necrosis Factor a) i CFTR (eng. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) kod bolesnika i kontrolnih subjekata. Cilj ove studije bio je identiflkacija pojedinačnih i složenih faktora rizika udruženih sa HOBP kao i njihova funkcionalna analiza. Rezultati ove studije su po prvi put pokazali udruženost genotipa TNFa -308GG sa HOBP (OR=2,44; p=0,036) i modulatorno dejstvo varijante CFTR 470V na težinu bolesti (OR=0,18; p=0,024). Identifikovan je i veći broj novih složenih genotipova, koji uključuju interakciju dva ili predstavljaju značajne faktore rizika za razvoj HOBP. Pojedinačni i složeni genotipovi koji su pokazali udruženost sa HOBP, ukazuju na važnost analize večeg broja gena kandidata i potencijal njihove dijagnostičke primene. U ovoj studiji ustanovljeno je da prisustvo genotipa MMP9 -1562CT predstavlja faktor rizika za pojavu HOBP (OR=2,57; p=0,03) u interakciji sa duvanskim dimom.Na osnovu rezultata funkcionalne analize interakcije varijante C-1562T i duvanskog dima utvrđeno je da promotorska aktivnost alela C, nakon stimulacije, raste približno dva puta, a alela T približno tri puta. Duvanski dim ostvaruje stimulatomi efekat na obrazac odgovora varijante C-1562T gena MMP9, pri čemu alel T pokazuje veću osetljivost na dejstvo duvanskog dima u odnosu na alel C, čime se može objasniti povećana ekspresiju MMP9 koja karakteriše obolele od HOBP. Rezultati ove studije potvrđuju važnost interakcije genetičkih i sredinskih faktora i definišu njihov odnos što doprinosi rasvetljavanju patogeneze HOBP i može bitikorišćeno u prevenciji bolesti. - srp 2010 Stanković, Marija, 1981- 157 str. 16124916 bytes https://phaidrabg.bg.ac.rs/o:34913 cobiss:37925647 thesis:9830