o:33748 Immunohistochemical evidences of anticancer actions of metformin with other repurposed drug combinations and correlation with hamster fibrosarcoma tumor size ИМУНОХИСТОХЕМИЈСКИ ПОКАЗАТЕЉИ АНТИКАНЦЕРСКОГ ДЕЛОВАЊА КОМБИНАЦИЈА МЕТФОРМИНА СА ДРУГИМ ПРЕНАМЕЊЕНИМ ЛЕКОМ И КОРЕЛАЦИЈА СА ВЕЛИЧИНОМ ТУМОРА НА ФИБРОСАРКОМУ ХРЧКА en Abstract: The aim was to detect and correlate anticancer effects of metformin in combinations with other repurposed drugs, already registered for other indications, which may be immediately applied and clinically investigated in oncology, reducing the time and cost of research for new cancer treatments. Immunohistochemistry was performed for tumors treated by dual drug combinations containing metformin with deoxycholic acid, caffeine, itraconazole, nitroglycerin, disulfiram or diclofenac. The drugs were applied in Syrian golden hamsters (6 animals per group) with inoculated BHK21/C13 fibrosarcoma in doses equivalent to usual human doses, <50 % LD50. The anticancer effects were assessed by: p53 (mutational status); Ki-67 and PCNA (tumor proliferation); CD34 and CD31 (neoangiogenesis); GLUT1 (glucose metabolism); iNOS (NO metabolism); COX4, Cytochrome C and caspase 3 (apoptosis); immunohistochemical markers. Also, biophysical characteristics of fibrosarcoma, animal blood samples and the toxicity on main organs were analyzed. Treatments significantly (P<0.05) reduced mutational status, tumor proliferation, neoangiogenesis, glucose metabolism, NO metabolism and modulated apoptosis, in correlation with tumor size, without toxicity and influence on biochemical blood and hematological tests. Administration of metformin in two-drug combination with deoxycholic acid, caffeine, itraconazole, nitroglycerin, disulfiram or diclofenac may be recommended for further clinical investigations in oncology. Sažetak: Циљ је био откривање и корелација антиканцерских ефеката метформина у комбинацији са другим пренамењеним лековима, већ регистрованим за друге индикације, који се могу одмах применити и клинички испитати у онкологији, што смањује време и трошкове истраживања нових терапија канцера. Имунохистохе- мија је урађена за туморе лечене комбинацијама два лека, које садрже метформин са деоксихолном киселином, кофеином, итраконазолом, нитроглицерином, дисул- фирамом или диклофенаком. Лекови су примењени код сиријских златних хрчака(6 животиња по групи) са инокулисаним BHK21/C13 фибросаркомом, у дозама еквивалентним уобичајеним дозама за људе, <50 % LD50. Антиканцерска дејства су процењена помоћу имунохистохемијских маркера: p53 (мутациони статус); Ki-67 и PCNA (пролиферација тумора); CD34 и CD31 (неоангиогенеза); GLUT1 (мета- болизам глукозе); iNOS (NO метаболизам); COX4, cytochrome C и caspase 3 (апоп- тоза). Такође, анализиране су биофизичке карактеристике фибросаркома, узорци крви животиња и токсичност за главне органе. Третмани су значајно (P < 0,05) смањили мутациони статус, пролиферацију тумора, неоангиогенезу, метаболизам глукозе, метаболизам NO и модулирали апоптозу, у корелацији са величином тумора, без токсичности и утицаја на биохемијске крвне и хематолошке тестове. Примена комбинација два лека – метформина са: деоксихолном киселином, кофе- ином, итраконазолом, нитроглицерином, дисулфирамом или диклофенаком, може се препоручити за даља клиничка испитивања у онкологији. Keywords: tumor markers, fibrosarcoma, metformin, repurposed drugs, hamsters 1552099 10.2298/JSC231203007P 1552102 https://www.shd-pub.org.rs/index.php/JSCS/article/view/12712 1552101 0352-5139 2024-05-22T13:41:16.450Z 44 no 46 Jovan Popović 0000-0002-6790-8668 Dušica Popović Državni univerzitet u Novom Pazaru person 0000-0001-7880-0874 Kosta Popović person 0000-0001-7895-9009 Dejan Miljković person 0000-0002-7739-5202 Dušan Lalošević person 0000-0002-0760-9180 Zana Dolićanin Državni univerzitet u Novom Pazaru person 0000-0003-0457-3087 Ivan Čapo person 0000-0001-7531-5099 application/pdf 3778854 https://phaidrabg.bg.ac.rs/o:33748 no yes 16 70 92000001 20A01 Journal of the Serbian Chemical Society 89 5 643 656 2024