o:30692 Utvrđivanje genetičke osnove retkih neurodegenerativnih bolesti analizom kliničkog egzoma doktorska disertacija Determining the genetic basis of rare neurodegenerative diseases by clinical exome analysis : doctoral dissertation sr eurodegenerativne bolesti se odlikuju varijabilnom kliničkom slikom, vremenom početkabolesti, prognozom i odgovorom na lečenje. Najveći broj ovih oboljenja uključuje motorne i kognitivneporemećaje poput Alchajmerove i Parkinsonove bolesti koje su široko rasprostranjene, do izuzetnoretkih poput Krojcfeld-Jakobove bolesti.Ovom doktorskom tezom istražena je genetička osnova kognitivnih poremećaja i poremećajapokreta sekvenciranjem panela klinički egzom kod ukupno 57 nesrodnih bolesnika (15 sa kognitivnimporemećajem i 42 sa poremećajem pokreta). Prednost pri selekciji su imali porodični slučajevi sa ranimpočetkom bolesti ili složenim fenotipom. Sekvenciranje panela vršeno je na Illumina MiSeq platformiprema uputstvu proizvođača. Rezulati sekvenciranja su analizirani dostupnim softverom za analizu iprethodno razvijenim tokom rada (engl. pipeline). Interpretacija varijanti zasnovana je na analizi setovagena odabranih prema fenotipu bolesnika, pretraživanju literature i baza podataka, učestalosti alela, insilico analizama. Uzročne varijante su potvrđene sekvenciranjem po Sangeru i segregacionimanalizama.Utvrđen je verovatan genetički uzrok kod devet nesrodnih bolesnika (četiri sa kognitivnimporemećajem i pet sa poremećajem pokreta). Detektovano je ukupno 11 patoloških varijanti u sedamgena (PSEN1, OPTN, TUBB4A, PANK2, SETX, MFSD8 i ARSA) od kojih su devet varijante sapromenjenim smislom (engl. missense), jedna varijanta bez smisla (engl. nonsense) i jedna varijanta umestu splajsovanja (engl. splice site). Sve detektovane varijante su u genima koji su u skladu sakliničkim fenotipom datih bolesnika. Pored toga, detektovane varijante u genima DCTN1, PDGFRB iPOLG predstavljaju moguć uzrok bolesti kod tri dodatna slučaja sa poremećajem pokreta. Kod ostalihispitanika genetička osnova bolesti ostaje nerazjašnjena.Rezultati ove teze ističu značaj analize panela klinički egzom u dijagnostici kognitivnihporemećaja i poremećaja pokreta i daju nam uvid u složenost genetičke pozadine ovih oboljenja. Neurodegenerative diseases are characterized by a variable clinical picture, disease onset,prognosis and response to treatment. The largest number of them includes motor and cognitivedisorders such as Alzheimer's and Parkinson's diseases, which are widespread, to extremely rare onessuch as Creutzfeldt-Jakob disease.Here we analysed the genetic basis of cognitive and movement disorders by sequencing a clinicalexome panel that comprise coding regions of 4813 genes with surrounding intronic sequencies in 57unrelated patients (15 with cognitive and 42 with movement disorders). During selection, preferencewas given to family cases with an early onset of the disease or a complex phenotype. Panel sequencingwas performed on the Illumina MiSeq platform according to the manufacturer's instructions. Resultswere analyzed with available software and an internal pipeline. The interpretation of variants is basedon the analysis of gene sets selected according to the patient's phenotype, literature and databasesearches, allele frequencies, in silico analyses. Causal variants were confirmed by Sanger sequencing,as well as segregation analysis.A probable genetic cause was determined in nine unrelated patients (four with cognitive and fivewith movement disorder). We detected nine missense, one nonsense and one splice site pathologicalvariants in seven genes (PSEN1, OPTN, TUBB4A, PANK2, SETX, MFSD8, and ARSA) which are inaccordance with the clinical phenotype of the given patients. In addition, the detected variants in theDCTN1, PDGFRB, and POLG genes represent a possible cause of movement disorder in threeadditional cases. The rest of patients remain negative.The results of this thesis highlight the importance of clinical exome panel analysis in thediagnosis of cognitive and movement disorders and give us an insight into the genetic complexity ofthese diseases. Molekularna biologija - Medicinska genetika / Molecular biology - Medical genetics Datum odbrane: 05.06.2023. motorni poremećaji, kognitivni poremećaji, molekularno genetička dijagnostika, genske varijante, genski paneli motor impairments, cognitive impairments, molecular genetic diagnostics, gene variants, gene panels 577.2:616.8-07(043.3) 91552100 121661705 91552101 9233 2023-08-29T10:23:33.053Z 45 no 46 Marija, 1992- Branković 57655817 2023 63 mentor Ivana, 1961- Novaković 12576359 2023 63 mentor Milica, 1975- Keckarević Marković 12892007 2023 63 član komisije Dušanka, 1972- Savić-Pavićević 12846951 2023 63 član komisije Marina, 1959- Svetel 12535911 2023 63 član komisije Milena, 1982- Janković 26024807 2023 94 str. 2809129 http://phaidrabg.bg.ac.rs/o:30692 no yes 12 2023-08-29T10:23:33.320Z 70 11 1066841 1066870 11 1066950 1067022 motorni poremećaji, kognitivni poremećaji, molekularno genetička dijagnostika, genskevarijante, genski panel motor impairments, cognitive impairments, molecular genetic diagnostics, gene variants,gene panels 577.2:616.8-07(043.3) 1738 11A02 2023